автопортрет
Софонисба родилась в Кремоне (Ломбардия). Она была самой старшей из семи детей, шестеро из которых были девочки (одна из сестёр — Лючия Ангвиссола). Её отец Амилькар Ангвиссола принадлежал к избранному аристократическому кругу Генуи. Мать Софонисбы Бьянка Понцоне тоже была родом из известной аристократической семьи. Она умерла рано, когда Софонисбе было всего пять лет. Наиболее известной картиной раннего периода творчества Софонисбы является «Портрет сестёр художницы, играющих в шахматы», созданный в 1555 году. Была ученицей кремонского художника Джулио Кампи, работала в манере настолько близкой его стилю, что некоторые картины Кампи до 60-х годов XX века приписывались Ангвиссоле (в частности «Игра в шахматы»).
Будучи уже хорошо известной, Ангвиссола побывала в 1558 году в Милане, где написала портрет герцога Альбы, который порекомендовал её испанскому королю Филиппу II. В следующем году Софонисба была приглашена к испанскому двору, что являлось признанием её таланта.