[shano]

Научные открытия порой происходят в результате цепочки случайных событий. Вы сейчас возможно вспомните историю открытия пенициллина. Я же расскажу вам малоизвестную, но оттого не менее важную историю.
Далёкий 1989 год. Группа учёных из Канады занимались изучением влияния этанола (Э.) на эффекты фелодипина (Ф.) - препарата для снижения давления. Всё по канонам науки: неопьяняющая доза Э. или плацебо вводилась рандомизированным перекрестным двойным слепым методом с последующим введением 5 мг Ф. Как замаскировать вкус Э., чтобы испытуемые не догадались? Был выбран сок грейпфрута (СГ.), который лучше других образцов скрывал характерный вкус Э.
Исследователи с удивлением обнаружили, что концентрация Ф. в крови была в несколько раз выше, чем в других исследованиях с той же дозой препарата. Изучение очевидных возможных причин, таких как неправильная доза или проблемы с анализом концентрации препарата, ничего не дало. Учёные заподозрили «виновника» - СГ, которым запивалась таблетка. Они провели исследование на добровольце для оценки роли сока: концентрация Ф. в плазме была более чем в пять раз (!) выше при приеме 350 мл СГ по сравнению с водой.

Было известно, что Ф. полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Однако значительная его часть подвергается метаболизму в тонкой кишке и печени, что приводит к низкой абсолютной биодоступности, составляющей в среднем 15%. Было высказано предположение, что СГ влияет на процессы биотрансформации лекарства. В последующем гипотеза подтвердилась полностью: установлено, что СГ подавляет активность CYP3A4, важного изофермента цитохрома Р450, который участвует в метаболизме лекарств и ксенобиотиков. Причём подавляет избирательно, на уровне тонкой кишки: потребление ГС в течение 5 дней вызвало в среднем 62% снижение содержания изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 в кишечных клетках, что в 5 раз повышало концентрацию в крови всё того же Ф. [Lown K., 1997].
Что это значит? Те лекарства, биодоступность которых низкая и контролируется активностью указанных изоферментов, при подавлении последних будут попадать в кровоток в бОльшей концентрации. Значительно большей. Это приведёт к повышению частоты побочных эффектов.
Был изучена доза и продолжительность действия СГ на ферментную систему кишки. Даже 1 стакан ГС (200–250 мл сока) или целый грейпфрут влиял на концентрацию Ф., повышая её в среднем в 3 раза [Edgar B., 1992; Lown K., 1997]. При удвоении количества ГС системная концентрация Ф. увеличивалась незначительно, что свидетельствует о почти максимальном фармакокинетическом взаимодействии уже при употреблении одного стакана.
Прирост концентрации препарата был максимален в случае употребления ГС за 0-4 часа до приёма Ф. Период полувыведения эффекта от ГС составляет в среднем 10 часов, однако заметен даже через 24 часа [Lundahl J. 1995]. При повторном приеме внутрь ГС (250 мл сока, 3 раза в день в течение 6 дней) отмечался ещё больший эффект в виде повышения концентрации препарата в крови [Lown K., 1997].
За прошедшие годы описано более 85 препаратов, которые подвластны «эффекту грейпфрута». В половине случаев такое взаимодействие фрукта и лекарства вызывает серьёзные побочные эффекты [Hanley M.J. 2011]. В последние годы описаны дополнительные механизмы того, как грейпфрут влияет на концентрацию препаратов. Помимо подавления изоферментов цитохрома Р450 в тонкой кишке это ещё и подавление гликопротеина P (который «выкидывает» препараты из энтероцитов) и некоторых транспортных белков.
Какие препараты в зоне риска? Их немало, и они из разных групп. Это и статины (аторвастатин и симвастатин), применение которых с ГС ассоциировано с высоким риском рабдомиолиза, поражения скелетных мышц. И антиаритмики (амиодарон), и средства для снижения давления (амлодипин, лозартан, нифедипин, верапамил), и препараты, «разжижающие» кровь – апиксабан, ривароксабан, клопидогрель (повышен риск кровотечений).
В гастроэнтерологической практике обращает на себя взаимодействие грейпфрута с будесонидом, домперидоном, некоторыми антипаразитарными средствами (альбендазол, празиквантел), цитостатиками (циклоспорин).
Психиатрам будет интересен повышенный риск нежелательных явлений при одновременном употреблении грейпфрута с буспироном, флувоксамином, кветиапином, сертралином и другими препаратами.
Степень выраженности побочных эффектов при взаимодействии грейпфрута и лекарственных средств (если они всё же возникли) варьирует от незначительных до серьёзных. Это зависит и от количества употреблённого фрукта, и от длительности его применения, а также от вида препарата, его дозы и индивидуальных особенностей человека. Важное значение имеет время между приёмом лекарства и употреблением фрукта и продукта из него.
Отдельно хочется отметить, что препараты, вводимые иным путём, нежели приём внутрь, с грейпфрутом не взаимодействуют.
Химические вещества грейпфрута, оказывающие описанные выше эффекты, представляют собой фуранокумарины. Они есть во всех сортах грейпфрута и в любом его виде (свежевыжатый сок, замороженный концентрат и целые фрукты). Схожий с грейпфрутом эффект оказывает лайм, помело, севильский апельсин [Bailey D. 2013]. Последний часто используется для изготовления мармелада.
О взаимодействии лекарств и описанных фруктов следует помнить и врачу, и пациенту.
С более подробным (но не полным) списком лекарственных препаратов, для которых отмечено взаимодействие с фуранокумаринами, можно ознакомиться в статье D.G.Bailey и соавторов «Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences?», опубликованной в 2013 году в Canadian Medical Association Journal.Харитонов Андрей Геннадьевич

Ссылка на список препаратов в статье pdf dok-zlo.livejournal.com/4895822.html